Åldrande drivs av obalanserade gener, visar AI-analys av flera arter

Forskare vid Northwestern University har upptäckt en tidigare okänd mekanism som driver åldrandet.

I en ny studie använde forskare artificiell intelligens för att analysera data från en mängd olika vävnader, insamlade från människor, möss, råttor och killifish. De fann att längden på Genua kan förklara de flesta förändringar på molekylär nivå som sker under åldrandet.

Alla celler måste balansera aktiviteten hos långa och korta gener. Forskarna fann att längre gener är kopplade till längre livslängder och kortare gener är kopplade till kortare livslängder. De fann också att åldrande gener ändrar sin aktivitet beroende på längd. Mer specifikt åtföljs åldrandet av en förändring i aktivitet mot korta gener. Detta orsakar en obalans av genaktivitet i cellerna.

Överraskande nog var detta fynd nästan universellt. Forskarna fann detta mönster i flera djur, inklusive människor, och i många vävnader (blod, muskler, ben och organ, inklusive lever, hjärta, tarmar, hjärna och lungor) analyserade i studien.

Den nya upptäckten kan potentiellt leda till ingrepp som är utformade för att bromsa åldrandet eller till och med vända det.

Studien kommer att publiceras den 9 december i tidskriften naturligt åldrande.

“Förändringar i genaktivitet är väldigt, väldigt små, och de små förändringarna involverar tusentals gener”, säger Thomas Stoeger från Northwestern, som ledde studien. “Vi fann att denna förändring var konsekvent i olika vävnader och i olika djur. Vi hittade den nästan överallt. Jag tycker att det är väldigt elegant att en enda, relativt kortfattad princip verkar förklara nästan alla förändringar i genaktivitet som inträffar. förekommer hos djur som de åldras.”

“Obalans i gener orsakar åldrande eftersom celler och organismer arbetar för att förbli balanserade, vilket läkare kallar homeostas”, säger Luís AN Amaral från Northwestern, huvudförfattare till studien.

“Föreställ dig en server som bär en stor bricka. Denna bricka måste ha allt balanserat. Om brickan inte är balanserad så måste servern anstränga sig extra för att bekämpa obalansen. och långa förändringar i en organism händer samma sak. Det är som att Åldrande är denna subtila obalans, långt ifrån balans. Små förändringar i gener verkar inte vara en stor grej, men dessa subtila förändringar tynger dig och kräver mer ansträngning.

En expert på komplexa systemAmaral är professor i Erastus Otis Haven i kemisk och biologisk teknik vid Northwesterns McCormick School of Engineering. Stoeger är postdoktor i Amarals labb.

Se genom tiderna

För att genomföra studien använde forskarna en mängd stora datamängder, inklusive Genotype-Tissue Expression Project, en National Institutes of Health-finansierad vävnadsbank som arkiverar humana donatorprover för forskningsändamål.

Forskargruppen analyserade först tygprover möss i åldern 4 månader, 9 månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader. De märkte att mediangenlängden skiftade mellan åldrarna 4 månader och 9 månader, ett fynd som antydde en process med en tidig start. Därefter analyserade teamet prover från råttor, i åldern 6 till 24 månader, och killifish, i åldern 5 till 39 veckor.

“Det verkar redan som om något händer tidigt i livet, men det blir mer uttalat med åldern,” sa Stoeger. “Det verkar som att våra celler från en tidig ålder kan motverka störningar som skulle leda till en obalans i genaktiviteten. Sedan, plötsligt, kan våra celler inte längre motverka det.”

Efter att ha slutfört denna forskning vände forskarna sin uppmärksamhet mot människor. De tittade på förändringar i mänskliga gener från åldrarna 30 till 49, 50 till 69 och sedan 70+. Mätbara förändringar i genaktivitet som en funktion av genlängd har redan inträffat när människor når medelåldern.

“Resultatet för människor är mycket starkt eftersom vi har fler prover för människor än för andra djur,” sa Amaral. “Det var också intressant eftersom alla möss vi studerade är genetiskt identiska, av samma kön och uppfödda under samma laboratorieförhållanden, men människor är alla olika. De dog alla av olika orsaker och i olika åldrar. Vi analyserade prover från hanar och honor separat och hittade samma mönster.”

Ändringar “på systemnivå”

Hos alla djur märkte forskarna subtila förändringar i tusentals olika gener över proverna. Det betyder att det inte bara är en liten delmängd av gener som bidrar till åldrandet. Åldrandet kännetecknas tvärtom av förändringar på systemnivå.

Denna uppfattning skiljer sig från vanliga biologiska metoder som studerar effekterna av enskilda gener. Sedan den moderna genetikens tillkomst i början av 1900-talet förväntade sig många forskare att kunna tillskriva enstaka gener många komplexa biologiska fenomen. Och även om vissa sjukdomar, som blödarsjuka, beror på mutationer i en enda gen, har den snäva metoden att studera enskilda gener ännu inte lett till förklaringar till de otaliga förändringar som sker i neurodegenerativa sjukdomar och åldrande.

“Vi fokuserade främst på ett litet antal gener och tänkte att några gener skulle förklara sjukdomen,” sa Amaral. “Så vi kanske inte var fokuserade på det rätta innan. Nu när vi har den här nya förståelsen är det som att ha ett nytt instrument. Det är som Galileo med ett teleskop som tittar ut i rymden. Att titta på genaktivitet genom denna nya lins kommer att låt oss se biologiska fenomen annorlunda.”

Långa framtidsutsikter

Efter att ha sammanställt de stora datamängderna, av vilka många har använts i andra studier av forskare vid Northwestern University Feinberg School of Medicine och i studier utanför Northwestern, brainstormade Stoeger en idé att undersöka gener, beroende på deras längd.

Längden på en gen baseras på antalet nukleotider den innehåller. Varje kedja av nukleotider översätts till en aminosyra, som sedan bildar ett protein. En mycket lång gen ger därför ett stort protein. Och en kort gen producerar ett litet protein. Enligt Stoeger och Amaral måste en cell ha ett balanserat antal små och stora proteiner för att uppnå homeostas. Problem uppstår när denna balans är ur spel.

Även om forskare har funnit att långa gener är förknippade med ökad livslängd, spelar korta gener också en viktig roll i kroppen. Till exempel är korta gener kända för att hjälpa till att bekämpa patogener.

“Vissa korta gener kan ha en kortsiktig fördel i överlevnad på bekostnad av den ultimata livslängden,” sa Stoeger. “Således, utanför ett forskningslabb, kan dessa korta gener hjälpa till att överleva svåra förhållanden på bekostnad av att förkorta djurets ultimata livslängd.”

Misstänkt koppling till det långa covid-19

Detta fynd kan också hjälpa till att förklara varför kroppar tar längre tid att läka från sjukdom när de åldras. Även med en enkel skada som ett pappersklipp tar en äldre persons hud längre tid att läka. På grund av obalansen har cellerna färre reserver för att motverka skadan.

“Istället för att bara ta itu med skäret, måste kroppen också hantera denna obalans av aktivitet,” hypotes Amaral. “Detta kan förklara varför vi, med tiden med åldrande, inte hanterar miljöutmaningar lika bra som när vi var yngre.”

Och eftersom tusentals gener förändras på systemnivå, oavsett var sjukdomen börjar. Detta kan potentiellt förklara sjukdomar som den långa covid-19. Även om en patient kan återhämta sig från det initiala viruset, lider kroppen skada någon annanstans.

”Vi känner till fall där infektioner – främst Virala infektioner– leda till andra problem senare i livet, sa Amaral. “Vissa virusinfektioner kan leda till cancer. Skadan åker bort från den infekterade platsen och påverkar andra delar av vår kropp, som då är mindre kapabla att hantera miljöutmaningar.”

Hoppas på medicinska insatser

Forskarna tror att deras resultat kan öppna nya vägar för utveckling av terapier som är utformade för att vända eller bromsa åldrandet. Nuvarande terapier för att behandla sjukdomen, säger forskare, riktar sig helt enkelt mot symtomen på åldrande snarare än åldrandet i sig. Amaral och Stoeger jämför det med att använda Tylenol för att minska febern istället för att behandla sjukdomen som orsakade febern.

“Feber kan uppstå av många, många anledningar,” sa Amaral. “Det kan vara orsakat av en infektion, som kräver antibiotika för att bota, eller orsakat av blindtarmsinflammation, som kräver operation. Här är det samma sak. Problemet är obalansen i genaktiviteten. Om du kan hjälpa till att rätta till obalansen, då kan du ta itu med konsekvenserna nedströms.”

Andra nordvästra co-lead författare inkluderar Richard Morimoto, professor i molekylär biovetenskap vid Weinberg College of Arts and Sciences; Dr Alexander Misharin, docent i medicin vid Feinberg; och Dr. GR Scott Budinger, Ernest S. Bazley professor i luftvägssjukdomar vid Feinberg och chef för lung- och kritisk vård vid Northwestern Medicine.

Studien har titeln “Åldrande är förknippat med systemisk längdassocierad transkriptomobalans.”