Forskare avslöjar den saknade biten i astmapusslet

astma

Kredit: Pixabay/CC0 Public domain

En inflammatorisk molekyl som kallas LIGHT verkar vara orsaken till livshotande luftvägsskador hos patienter med svår astma. Enligt ny forskning från forskare vid La Jolla Institute of Immunology (LJI), kan terapi för att stänga av LIGHT (som är kopplat till tumörnekrosfaktor) vända på luftvägs- och lungskador hos patienter och potentiellt erbjuda långtidsbehandling för astma.

“Detta är ett mycket, mycket betydelsefullt fynd”, säger LJI-professor Michael Croft, Ph.D., huvudförfattare till den nya studien och medlem av LJI Center for Autoimmunity and Inflammation. “Denna forskning ger oss en bättre förståelse för potentialen för terapeutisk inriktning av LIGHT och vad vi kan göra för att lindra några av symptomen och några av de inflammatoriska egenskaperna hos patienter med svår astma.”

Denna forskning publicerades nyligen i Journal of Allergy and Clinical Immunology. Studien omfattade experiment med möss och mänsklig vävnad och leddes av LJI-instruktören Haruka Miki, MD, Ph.D.

Crofts team har studerat LIGHT i över ett decennium. LIGHT-proteinet är en typ av inflammatoriskt “cytokin” som produceras av T-celler i immunsystemet. T-celler bekämpar normalt sjukdomar, men vid astma överreagerar T-celler på miljöutlösare och översvämmar luftvägarna med LJUS och andra inflammatoriska cytokiner. Forskare har utvecklat terapier för att blockera aktiviteten hos några av de andra skadliga cytokinerna som produceras av T-celler, men dessa terapier är inte effektiva för många personer med svår astma.

LJUS kan hittas förhöjt i sputum hos svårt sjuka astmapatienter, och Crofts tidigare arbete har visat att LJUS är väsentligt i en process som kallas vävnads-“remodeling”, där lungorna och luftvägarna tjocknar till följd av astma attack. Dessa tjockare luftvägar kan lämna en person med långvariga andningsproblem.

“Nuvarande astmabehandlingar är främst inriktade på att undertrycka symtom och kontrollera allergisk inflammation. Ingen behandling har utvecklats för att bota astma i grunden”, säger Miki. “Även när inflammation dämpas av nuvarande behandlingar, underliggande luftvägar hyperresponsivitet och förändringar i luftvägsvävnad (luftvägsremodellering) kvarstår ofta, särskilt vid svår astma. »

Även om de visste att LIGHT var inblandat i denna ombyggnad, visste forskarna inte om LIGHT direkt påverkade den glatta muskelvävnaden som kantar de stora luftvägarna i lungorna. Dessa celler ökar i antal och storlek hos måttliga och svåra astmatiker, vilket tros vara den främsta orsaken till förlust av lungfunktion.

Deras undersökning visade att en av de två LIGHT-receptorerna, som heter LTβR, uttrycktes starkt i luftvägarna Släta muskelceller. Genom att sedan “slå ut” gener för den ena eller den andra receptorn hos möss kunde Miki visa att bindning av LIGHT med LTβR är det som utlöser vävnadsremodellering i glatt muskulatur i luftvägarna. Forskarna bekräftade ytterligare detta fynd med hjälp av bronkial glatt muskelvävnad från mänskliga prover.

“När dessa celler i lungorna inte kan uttrycka LTβR, då praktiskt taget alla de glatta musklernas svarsegenskaper som är förknippade med svår astma har försvunnit eller är väldigt begränsade, säger Croft.

Naturligtvis är LIGHT inte det enda cytokinet i blandningen under en astmaanfall, men den nya studien tyder på att LIGHT är den mest potenta. Genom att verka direkt på de glatta muskelcellerna i luftvägarna koordinerar LIGHT ombyggnadsprocessen. Utan LIGHT- och LTβR-aktivitet kan inte andra cytokiner ta över. Faktum är att den nya studien är den första som visar att radering av en enda receptor eller frånvaro av en enda cytokin kan begränsa ombyggnaden av glatt muskelvävnad i luftvägarna.

“Till skillnad från andra inflammatoriska cytokiner, inducerar LIGHT en fördröjd och ihållande signal genom sin receptor, LTβR, som kan vara ansvarig för den ihållande ökningen av kontraktilitet och glatt muskelmassa i luftvägarna,” förklarar Miki.

“Detta är ett mycket slående och betydande fynd som i huvudsak skiljer LJUS från alla andra inflammatoriska cytokiner som är involverade i processen hos svår astmatiker,” tillägger Croft.

För närvarande utvecklar läkemedelsföretaget och forskningspartnern LJI Kiowa Kirin terapeutisk potential baserat på Crofts upptäckt. För Croft är studien den efterlängtade slutsatsen av år av forskning. “Jag tror att detta fullbordar cirkeln vi startade för många år sedan genom att först koppla LIGHT till lunginflammation”, säger han.

Mer information:
Haruka Miki et al, LTβR-signalering styr direkt dysreglering av glatt muskulatur i luftvägarna och astmatisk lungdysfunktion, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2022). DOI: 10.1016/j.jaci.2022.11.016

Citat: Forskare hittar den saknade biten i astmapusslet (9 december 2022) Hämtad 10 december 2022 från https://medicalxpress.com/news/2022-12-piece-asthma-puzzle.html

Detta dokument är föremål för upphovsrätt. Utom för skäligt bruk för privata studier eller forskning, får ingen del reproduceras utan skriftligt tillstånd. Innehållet tillhandahålls endast för information.

Leave a Comment