Sammanfattning: Personer med utvalda varianter av generna ERAP2 och TICAM2 var 40% mer benägna att överleva digerdöden, fann forskarna. Men hos moderna människor är de med ERAP2-genen mer benägna att drabbas av autoimmuna sjukdomar som Crohns sjukdom.
Källa: University of Illinois
Infektionssjukdomar är bland de starkaste selektiva trycken i mänsklig evolution, och väljer genetiska varianter som ökar motståndskraften mot infektion. Inför en pandemi genomgår sjukdomsresistens ett starkt positivt urval som troligen påverkar befolkningens genetiska sammansättning därefter.
Svartedöden, även känd som böldpesten, är fortfarande den mest förödande pandemin i historien, som minskar Europas befolkning med 30-50 % på fyra år (1346-1350) och drabbar nästan hela Europa. ‘Afro-Eurasien. Svartedöden orsakades av Yersinia pestis, en mycket smittsam och dödlig bakterie som snabbt spred sig över de östra kontinenterna.
Hur förändrade denna pest befolkningens genetiska sammansättning, och gav vissa alleler skydd åt dem som överlevde?
Dessa frågor utforskas i en ny artikel publicerad i Natur, som presenterar ett samarbete mellan labben av Luis Barreiro, professor i medicin vid University of Chicago; Hendrik Poinar, professor i antropologi vid McMaster University; och Javier Pizarro-Cerda, chef för World Health Organization Collaborating Research and Reference Centre for Yersinia vid Institut Pasteur.
Poinar, en expert på forntida genom och Y. pestis, och Barreiro, som banade väg för att studera hur genetisk variation påverkar responsen på infektion, är medförfattare på tidningen.
Arbetet leddes av de första författarna Jennifer Klunk, en doktorand i Poinars labb under studien och nu seniorforskare vid Daicel Arbor Biosciences, och Tauras Vilgalys, en postdoktor i Barreiros labb.
“Det var ett enormt tvärvetenskapligt team som tog med sig sina erfarenheter, kunskaper och frågor till projektet”, beskrev Klunk. “Gruppen bestod av historiker, antropologer, genetiker, etc., som erbjuder ett brett utbud av perspektiv och verktyg att arbeta med.”
Forskare samlade in forntida DNA i London och Danmark från individer som dog kort före, under eller efter digerdöden. DNA:t sekvenserades sedan och de riktade immungenerna undersöktes vid alla tre tidpunkterna för att leta efter signifikanta förändringar i variantfrekvens över tiden.
Varianter som ger skydd mot Y. pestis bör vara vanligare i prover efter svartadöden jämfört med de som dog under pesten, och varianter som ger mottaglighet bör visa det motsatta mönstret. Forskarna fann att fyra genloci, inklusive nära varianter av ERAP2 och TICAM2, matchade detta mönster.
ERAP2 är aktivt i antigenpresenterande celler, som makrofager, som äter och bryter ner patogener och presenterar en bit av patogenen (kallad antigen) för andra immunceller för att hjälpa kroppen att lära sig att bekämpa den. TICAM2 kodar för ett adapterprotein för ett makrofagytprotein som kallas TLR4, som upptäcker främmande gramnegativa bakterier i kroppen, såsom Y. pestis.
De utvalda varianterna associerades med skillnader i uttrycket av dessa två gener. Med hjälp av genotypdata uppskattade forskarna att personer med utvalda varianter av dessa gener hade 40 % större sannolikhet att överleva pesten.
För att testa hur dessa varianter främjade Y. pestis-infektion togs monocyter från blodet från levande individer med de olika varianterna för ERAP2 och TICAM2, expanderade till makrofager och exponerades in vitro för Y. pestis. Makrofager med varianter som orsakade högre uttryck av ERAP2 var effektivare för att eliminera Y. pestis än makrofager utan den skyddande allelen.
Jessica Brinkworth (IGOH, GNDP), biträdande professor i antropologi vid University of Illinois i Urbana-Champaign som tillhandahöll funktionella data till studien, beskrev hur makrofager var avgörande för infektionen av Y. pestis: “Y. pestis är verkligen lömsk, ” hon förklarade.
“Väl vid 37 grader Celsius bryter den ner lipopolysackariden på sin cellyta så att TLR4 inte längre kan se den, vilket i huvudsak gör sig själv osynlig. Det betyder att det finns en riktig klocka för att upptäcka det – det kan ta några minuter innan dessa enorma förändringar inträffar. Sedan infekterar den företrädesvis makrofager och förvandlar dem till små zombies, vilket tvingar in dem i lymfkörtlarna så att Y. pestis kan föröka sig.
Immunceller har ett litet fönster för att upptäcka Y. pestis och förstöra den, och makrofager som kommer i kontakt med bakterierna måste kunna motstå kapning för att begränsa spridningen.
Forskarnas resultat visar att genetisk variation nära ERAP2 och TICAM2 kan förbättra upptäckt och resistens mot Y. pestis. Detta skyddade sannolikt människor med dessa varianter under digerdöden, vilket ökade deras chanser att överleva.
“Jag blev förvånad över att vi faktiskt kunde förstå att ERAP2 har en effekt på bakteriell clearance in vitro,” sa Vilgalys.
“Och det är ganska överraskande med tanke på att dess kanoniska roll är antigenpresentation, som involverar interaktioner av flera celltyper, inte bara makrofager. Så det vi ser tyder på att ERAP2 gör något icke-kanoniskt för att påverka immunsvaret i isolerade makrofager.
Närliggande varianter av ERAP2 och TICAM2 hjälper också mot en rad andra patogener, men inte utan avvägningar. I synnerhet är högre uttryck av ERAP2 associerat med autoimmuna störningar hos moderna människor, inklusive Crohns sjukdom. Detta balanserade urval förklarar förmodligen varför olika varianter av dessa gener fortfarande finns i befolkningen idag.
“Det var spännande när vi väl kom ner till varianterna, att se att våra varianter av intresse visar denna valbalanserande signal,” sa Klunk.
”Vi kunde säga att en av varianterna vi tittar på tydligt visar en selektiv trycksignal under digerdöden, och vi har visat att den definitivt är involverad i immunsvaret mot Y. pestis, såväl som mot andra patogener . .
“Men idag är denna variant också förknippad med en högre risk för autoimmuna och inflammatoriska sjukdomar. Så att kunna skapa den kopplingen var som, wow, det är något speciellt.
“Jag tror att studier som denna hjälper oss att förstå varför vi är i riskzonen för vissa sjukdomar och hur tidigare pandemier har format nuvarande sjukdomsrisker,” sa Vilgalys.
Se även
“Varför har 50% av befolkningen dessa ERAP2-varianter som gör att du löper ökad risk för kronisk sjukdom? En del av anledningen är att våra genom formades av tidigare infektionssjukdomar, som digerdöden. Sammantaget, om vi skulle titta på många riskalleler för moderna sjukdomar, skulle du förmodligen se att de skyddar mot vissa sjukdomar som vi har haft tidigare.
Teamets nästa steg är att titta på hela genomet, snarare än bara immungener, för att se om andra områden har påverkats av digerdöden eller kan ha gett resistens. Vilgalys beskrev sin entusiasm för att undersöka andra aspekter av antika genom under digerdöden, såsom effekterna av demografi och migration. Teamet planerar också att undersöka ERAP2-varianter för att bättre förstå hur de förmedlar skydd mot Y. pestis.
Om denna genetiska forskningsnyhet
Författare: Pressbyrå
Källa: University of Illinois
Kontakt: Pressbyrå – University of Illinois
Bild: Bilden är allmän egendom
Ursprunglig forskning: Tillgång stängd.
“Evolution av immungener är förknippade med digerdöden” av Jennifer Klunk et al. Natur
Sammanfattning
Evolution av immungener är förknippade med digerdöden
Infektionssjukdomar är bland de starkaste selektiva påfrestningarna som driver mänsklig evolution.
Detta inkluderar den största dödlighetshändelsen i historien, det första utbrottet av den andra pestpandemin, allmänt känd som digerdöden, som orsakades av bakterien Yersinia pestis. Denna pandemi ödelade Afro-Eurasien och dödade upp till 30-50 % av befolkningen.
För att identifiera loci som sannolikt har valts ut under digerdöden, karakteriserade vi genetisk variation kring gener relaterade till immunsystemet från 206 gamla DNA-extrakt, från två olika europeiska populationer före, under och efter pesten.
Immunloki är mycket berikade för mycket differentierade platser jämfört med en uppsättning icke-immuna loci, vilket tyder på positivt urval. Vi identifierar 245 mycket differentierade varianter i London-datauppsättningen, varav fyra replikerades i en oberoende kohort från Danmark, och representerar de starkaste kandidaterna för positivt urval.
Den valda allelen för en av dessa varianter, rs2549794, är associerad med produktionen av en fullständig (mot trunkerad) allel ERP2 transkript, variation i cytokinrespons på Y. pestis och en ökad förmåga att kontrollera intracellulärt Y. pestis i makrofager.
Slutligen visar vi att skyddande varianter överlappar med alleler som idag är förknippade med ökad mottaglighet för autoimmuna sjukdomar, vilket ger empiriska bevis för den roll som tidigare pandemier spelat för att forma nuvarande sjukdomskänslighet.